Низкий плазминоген при беременности

Плазминоген – белок плазмы крови, профермент, переходящий в определенных условиях в активную форму (плазмин), является компонентом фибринолитической системы, необходимой для предотвращения чрезмерного образования кровяных сгустков (тромбов) в процессе свертывания крови. Исследование направлено на оценку активности плазминогена и его способности выполнять свою функцию.

Plasminogen, activity percent.

Кинетический колориметрический метод.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

об исследовании

При повреждении сосуда и кровотечении в организме активируется каскад свертывающей системы крови, во время которого происходят реакции, направленные на образование тромба (кровяного сгустка) и остановку кровотечения. Помимо этого, существуют системы, задача которых заключается в регуляции этого процесса и препятствии избыточному тромбообразованию.

Плазминоген — это гликопротеин, образование которого происходит в печени, почках и в эозинофилах. Представляет собой один из основных компонентов фибринолитической системы плазмы крови и под воздействием активаторов переходит в фермент плазмин, который разрушает фибриноген и фибрин (составные части тромба), предотвращая образование сгустков крови в сосудах.

Для оценки функционального состояния фибринолитической системы и, в частности, активности фибриногена используются различные методы лабораторной диагностики, одним из которых является кинетический колориметрический метод. Суть его заключается в способности плазминогена соединяться с ферментом стрептокиназой, образуя некий субстрат, необходимый для проведения реакции. К данному комплексу добавляют реактив, приводящий в ходе взаимодействия всех веществ к окрашиванию, которое затем оценивается специальными приборами. Степень окрашивания коррелирует с активностью плазминогена в данном образце крови: чем она интенсивнее, тем больше процент активности и, соответственно, наоборот.

Для подготовки к анализу рекомендуется не употреблять в течение суток тяжелую пищу и алкоголь, за 30 минут не курить и избегать физических и эмоциональных перегрузок.

Активность плазминогена может повышаться при острых воспалительных реакциях (инфекционные заболевания, операции, травмы, онкология, инфаркт миокарда и т. д.) и при беременности. Снижение процента содержания плазминогена возникает чаще вторично при заболеваниях печени вследствие нарушения его синтеза, при ДВС-синдроме, длительном применении тромболитических препаратов. Первичный дефицит является врождённым и обусловлен генетически, проявляется отложением фибриновых конгломератов в слизистых оболочках. При этом, как правило, страдает слизистая век, что приводит к фиброзному конъюнктивиту.

Исследование активности плазминогена входит в структуру расширенной коагулограммы, необходимо для выявления нарушений в системе гемостаза и патологий, в основе которых лежит повышенное тромбообразование, а следовательно, для своевременного назначения лечения и снижения риска возможных осложнений.

Для чего используется исследование?

• Для оценки функционального состояния фибринолитической системы плазмы крови;
• для выявления нарушений в фибринолитической системе и процессе фибринолиза;
• для диагностики тромбофилий;
• для выявления ДВС-синдрома;
• для диагностики фиброзного конъюнктивита (связан с врождённым генетически обусловленным дефицитом плазминогена).

Когда назначается исследование?

• Как один из тестов при комплексном обследовании фибринолитической системы крови;
• при обследовании пациентов с тромбоэмболией в анамнезе;
• при обследовании пациентов, имеющих неблагоприятную наследственность в виде предрасположенности к образованию тромбов;
• у беременных в рамках контроля коагулограммы;
• при инфаркте миокарда, остром нарушении мозгового кровообращения у лиц молодого возраста;
• контроль в динамике при терапии тромболитическими препаратами.

Что означают результаты?

Референсные значения: 80-130 % (могут несколько отличатся в зависимости от конкретного лабораторного оборудования).

Кто назначает исследование?

Гематолог, терапевт, врач общей практики, офтальмолог, кардиолог, невролог.

• Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. – М. – СПб.: «Издательство БИНОМ» — «Невский Диалект», 2000. – 448 с., ил.
• Hans-Jürgen Kolde. Haemostasis: Physiology, Pathology, Diagnostics. Pentapharm – 2001.
• Nigel Key. Practical hemostasis and thrombosis. – 2nd ed. – 2009.
• Jaiswal RK, Varshney AK, Yadava PK. Diversity and functional evolution of the plasminogen activator system. Biomed Pharmacother. 2018 Feb;98:886-898.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Врач-гематолог, гемостазиолог, сексолог, семейный доктор, профессор Центра постдипломого медицинского образования Института медицины и психологии Новосибирского Национального Исследовательского Государственного Университета, специалист по клинической и лабораторной диагностики патологии свертывания крови, член Национальной Ассоциации по Тромбозу и Гемостазу (ISTH), Американской ассоциации гематологов (AHA), Национальной ассоциации специалистов по тромбозам, клинической гемостазиологии и гемореологии, доктор медицинских наук, профессор РАЕ.

Медицинский эксперт статьи

Состояние системы гемостаза определяет течение и исход беременности для матери и плода. В последние годы отмечается значительное число публикаций, указывающих на большую роль тромбофилических осложнений в привычном невынашивании, внутриутробной гибели плода, отслойке плаценты, в развитии эклампсии, задержке внутриутробного развития.

Основные механизмы гемостаза

Системой гемостаза или системой регуляции агрегатного состояния крови (PACK) называют биологическую систему, которая обеспечивает регуляцию агрегационного состояния крови и поддержание необходимого для организма гемостатического потенциала. Система PACK мозаична, т.е. гемостатический потенциал в различных участках кровотока неодинаков. Это состояние является нормальным для функциональной системы. В систему регуляции агрегатного состояния крови включаются:

• центральные органы системы — костный мозг, печень, селезенка;
• периферические образования — тучные клетки, эндометрий и другие слои сосудистой стенки, клетки крови;
• местные регуляторные системы — вегетативная нервная система, подкорковые структуры.

Система гемостаза регулируется сложными нейрогуморальными механизмами. Эти механизмы создают условия, при которых начавшийся местно процесс свертывания, необходимый для остановки кровотечения, не переходит при нормальном функционировании системы в процесс общего внутрисосудистого свертывания.

Выделяют четыре основных звена в системе гемостаза :

• Сосудисто-тромбоцитарное звено;
• Прокоагулянты;
• Фибринолитическое звено;
• Звено ингибиторов свертывания крови.

Сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза нередко обозначают как первичный гемостаз. Эндотелий кровеносных сосудов играет важную роль в поддержании агрегатного состояния циркулирующей крови. Это связано со следующими его особенностями:

• способностью образовывать и выделять в кровь мощный ингибитор агрегации тромбоцитов — простациклин (метаболит арахидоновой кислоты);
• продукцией тканевого активатора фибринолиза;
• неспособностью к контактной активации системы свертывания крови;
• созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин-антитромбин III;
• способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания.

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется их способностью к адгезии у места повреждения эндотелия, процессом их агрегации и образования первичной тромбоцитарной пробки, а также их способностью поддерживать спазм сосудов путем секреции вазоактивных веществ — адреналина, норадреналина, серотонина, АДФ и др., а также образовывать, накапливать и секретировать вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию.

Таким образом, многочисленные исследования, позволили сделать вывод, что первичный гемостаз осуществляется в основном тромбоцитами, а не свертыванием крови. Ведущая роль в реализации первичного гемостаза принадлежит адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.

Адгезия — прилипание тромбоцитов к участку повреждения сосудистой стенки, кколлагеновым волокнам сосудистой стенки, к микрофибрину и эластину. Важнейшими плазменными кофакторами этого процесса являются ионы кальция и синтезируемый в эндотелии белок — фактор Виллебранда и гликопротеиды тромбоцитарной мембраны. Физиологическое назначение адгезии — закрыть дефект сосудистой стенки. Одновременно с адгезией протекает агрегация тромбоцитов. При этом тромбоциты не только склеиваются между собой, но и прилипают к адгезированным тромбоцитам, благодаря чему образуется гемостатическая пробка. Из тромбоцитов в процессе адгезии и агрегации активно секректируются гранулы, содержащие вещества, усиливающие процесс агрегации и образующие ее вторую волну. Реакция высвобождения тромбоцитарных факторов — АДФ, адреналина, норадреналина, серотонина, антигепаринового фактора, бета-тромбоглобулина и др. Позднее секретируются гранулы, содержащие лизосомальные ферменты (реакция освобождения II). Выход адреналина, норадреналина и серотонина не только усиливает агрегацию, но и способствует вторичному спазму кровеносных сосудов, что сопровождается надежной фиксацией тромбоцитарной пробки у места повреждения сосуда. В результате взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, который не только усиливает агрегацию тромбоцитов, но одновременно является стимулятором свертывания крови, образующийся при этом фибрин формирует тромб, который становится плотным и непроницаемым для плазмы и сыворотки, происходит его ретракция.

В значительной степени механизм агрегации тромбоцитов стал понятен после открытия простагландинов в тромбоцитах и сосудистой стенке. Различные агрегирующие агенты активируют фосфолипазу А1, которая вызывает отщепление от фосфолипидов арахидоновой кислоты — мощного агрегирующего вещества. Под влиянием простагландинсинтетазы образуются циклические эндоперекиси простагландинов, стимулирующих в тромбоцитах сокращение фибрилл и оказывающих мощное агрегирующее действие. Под влиянием тромбоксансинтетазы в тромбоцитах синтезируется тромбоксан А1. Последний способствует транспорту Са 2+ в тромбоците, что приводит к образованию АДФ — основного эндогенного стимулятора агрегации. Уровень цАМФ-универсального биологического переносчика регулируется аденилатциклазой, катализирующей реакцию АТФ-цАМФ.

Аналогичный процесс происходит в эндотелии сосудов — под влиянием простагландинсинтетазы из арахидоновой кислоты образуются эндоперекиси простагландинов. Далее под влиянием простациклинсинтетазы образуется простациклин (простагландин L), который обладает мощным дезагрегирующим действием и активизирует аденилатциклазу.

Таким образом, формируется т.н. тромбоксан — простациклиновый баланс — один из основных регуляторов состояние тонуса сосудистой стенки и агрегации тромбоцитов.

Прокоагулянтное звено гемостаза

В процессе свертывания крови принимают участие соединения, содержащиеся в плазме (прокоагулянты). Это сложный многоэтапный ферментный процесс, который можно условно разделить на 3 стадии.

• I стадия — комплекс реакций, приводящих к образованию протромбин активного комплекса или протромбиназы. В состав комплекса входят фактор X, третий фактор тромбоцитов (фосфолипид), V фактор и ионы Са 2+ . Это наиболее сложная и длительная фаза.
• II стадия — под влиянием протромбиназы протромбин переходит в тромбин.
• III стадия — под влиянием тромбина фибриноген переходит в фибрин.

Ключевым моментом образования протромбиназы является активация X фактора свертывания крови, что может осуществляться двумя основными механизмами запуска процесса свертывания — внешним и внутренним.

При внешнем механизме свертывание стимулируется поступлением в плазму тканевого тромбоплазмина (III или комплекса фосфолипид-апопротеин III). Этот механизм определяется тестом протромбинового времени (ПВ).

При внутреннем механизме свертывание осуществляется без участия тканевого тромбопластина. Пусковым фактором при этом пути свертывания является активация фактора X. Активация фактора X может происходить за счет контакта с коллагеном при повреждении сосудистой стенки или ферментным путем под влиянием калликреина, плазмина или других протеаз.

Как при внешнем так и при внутреннем пути свертывания взаимодействие и активация факторов осуществляется на фосфолипидных мембранах, на которых с помощью ионов Са фиксируются белковые факторы свертывания.

Номенклатура плазменных факторов свертывания:

• I — фибриноген;
• II — протромбин;
• III — тканевой тромбопластин;
• IV — кальций;
• V — акселерирующий фактор;
• VI — активатор V фактора;
• VII — проконвертин;
• VIII — антигемофильный глобулин А;
• IX — антигемофильный фактор В (фактор Кристмаса);
• X — протромбиназа;
• XI — плазменный предшественник тромбопластина;
• XII — фактор Хагемана;
• XIII — фибриназа.

Внешний и внутренний механизм активации свертывающей системы крови не изолированы друг от друга. Включение «мостов» между ними служит диагностическим признаком при распознавании внутрисосудистой активации системы свертывания. При анализе результатов основных коагуляционных тестов необходимо учитывать следующее:

• Из плазменных факторов свертывания лишь фактор VII участвует во внешнем механизме свертывания, и при его дефиците удлиняется лишь протромбиновое время.
• Факторы XII, IX, XI, VIII и прекалликреин участвует только во внутреннем механизме активации, в связи с чем при их дефиците нарушается АЧТВ и аутокоагуляционный тест, в то время как протромбиновое время остается нормальным.
• При дефиците факторов X, V, II, I на которых замыкаются оба механизма свертывания, патология выявляется во всех перечисленных тестах.

Помимо внешнего и внутреннего механизмов гемокоагуляции в организме имеются дополнительные резервные пути активации, которые включаются по «требованию». Наиболее важным путем является макрофагальный — моноцитарный механизм гемокоагуляции. При активации эндотоксинами или другими инфекционными антигенами эти клетки начинают секретировать большее количество тканевого тромбопластина.

Эндогенные ингибиторы коагуляции

Для поддержания крови в жидком состоянии и для ограничения процесса тромбообразования необходимы физиологические антикоагулянты. В настоящее время известно, что естественные антикоагулянты представляют собой большую группу соединений, действующих на различные фазы процесса гемостаза. Более того многие антикоагулянты одновременно влияют на фибриногенез, генерацию калликреин-кининовой системы, систему комплемента.

Естественные антикоагулянты разделяют на первичные, постоянно присутствующие в плазме и форменных элементах крови и действующие независимо от образования или растворения кровяного сгустка, и вторичные, которые возникают в процессе свертывания крови и фибринолиза, благодаря протеолитическому действию фермента на субстрат. До 75% естественного антикоагулянтного потенциала приходится на долю антитромбина III (AT III). Антитромбин III способен блокировать протромбиназу как по внешнему так и по внутреннему механизму, т.к., являясь ингибитором факторов XII а, ХIа, IX а, VIII а, калликреина, A III связывает плазмин. Активность антитромбина III усиливается более чем в 100 раз при образовании комплексов с гепарином. Гепарин вне связи с антитромбином III не обладает антикоагулянтным действием. При снижении уровня антитромбина III возникает тяжелое тромбофилическое состояние, которое характеризуется рецидивирующими тромбозами, тромбоэмболиями легочной артерии, инфарктами. При снижении антитромбина III ниже 30% больные погибают от тромбоэмболии, причем гепарин не оказывает на их кровь антикоагулянтного действия. Дефицит антитромбина III формирует гепарино-резистентность.

К естественным антикоагулянтам относится протеин С, протеин S, альфа2-макроглобулин.

Протеин С — профермент, активируется тромбином и фактором Ха. Активация идет в комплексе с фосфолипидом и кальцием. Процесс усиливается под влиянием тромбомодулина и протеина S, который ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V. При дефиците протеина С отмечается склонность к тромбозам, что наблюдается при остром ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдроме и др.

В процессе свертывания крови и фибринолиза образуются вторичные, естественные антикоагулянты в результате дальнейшей ферментативной деградации факторов свертывания.

Патологические антикоагулянты отсутствуют в крови в нормальных условиях, но появляются при различных иммунных нарушениях, к ним относятся антитела к факторам свертывания крови, чаще всего к факторам VIII и V (нередко возникающие после родов и массивных гемотрансфузий и иммунные комплексы — волчаночный антикоагулянт, антитромбин V).

Фибринолитическая система состоит из плазминогена и его активаторов и ингибиторов.

Плазминоген-активаторы — группа факторов, которые превращают плазминоген в плазмин. К ним относятся такие вещества какурокиназа, бактериальные энзимы. Активный плазмин быстро блокируется антиплазминами и элиминируется из кровотока. Активация фибринолиза, как и активация свертывания крови осуществляется как по внешнему, так и по внутреннему пути.

Внутренний путь активации фибринолиза обусловлен теми же факторами, что и свертывание крови, т.е. факторами ХIIа или XIII с калликреином и кининогеном. Внешний путь активации осуществляется за счет синтезируемых в эндотелии активаторов тканевого типа. Активаторы тканевого типа содержатся во многих тканях и жидких средах организма, клетках крови. Ингибируется фибринолиз антиплазминами альфа2-глобулином, альфа2- макроглобулином, антитрипсином и др. Плазминовая система адаптирована к лизису фибрина в сгустках (тромбах) и растворимых фибрин-мономерных комплексах (РФМК). И только при чрезмерной ее активации возникает лизис фибрина, фибриногена и других белков. Активный плазмин вызывает последовательное расщепление фибриногена/фибрина с образованием продуктов их деградации (ПДФ), наличие которых свидетельствует об активации фибринолиза.

Как правило, в большинстве клинических наблюдений активация фибринолиза вторична и связана с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови.

В процессе свертывания и фибринолиза появляющиеся вторичные, естественные антикоагулянты — ПДФ и другие отработанные факторы свертывания крови — биологически активные, которые действуют как антиагреганты и антикоагулянты.

В настоящее время различают иммунные тромбофилические осложнения и наследственные дефекты гемостаза.

Система гемостаза при беременности

Доминирует точка зрения, согласно которой в организме беременной женщины создаются определенные условия для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Это выражается в повышении общего коагулянтного потенциала (суммарная активность факторов свертывания), повышении функциональной активности тромбоцитов при некотором снижении их количества, снижении фибринолитической активности при увеличении ПДФ, снижении активности антитромбина III при некотором уменьшении его содержания. Эти особенности носят компенсаторно-приспособительный характер и необходимы как для нормального формирования фетоплацентарного комплекса, так и для ограничения кровопотери в родах. В активации системы гемостаза большую роль играют изменения общей гемодинамики в организме беременной женщины. Для нормального функционирования фетоплацентарной системы в условиях высокого коагуляционного потенциала крови вступают в действие компенсаторно-приспособительные механизмы: увеличение количества терминальных ворсин малого калибра с гиперплазией и периферическим расположением капилляров, уменьшение толщины плацентарного барьера с истончением синцития, образование синцитиокапиллярных мембран, синцитиальных узелков.

Особенности функционирования системы гемостаза связаны с определенными изменениями в системе спиральных артерий матки. Это — инвазия клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение внутренней эластичной мембраны и внутренней медии толстым слоем фибрина, нарушение целостности эндотелия и обнажение коллагенновых субэндотелиальных структур. В этом процессе имеет значение и развертывание межворсинчатого пространства с присущими ему морфологическими и гемодинамическими особенностями.

Особенности системы гемостаза при физиологически протекающей беременности определяются формированием маточно-плацентарного круга кровообращения.

Уровень тромбоцитов при неосложненном течении беременности остается практически неизмененным, хотя есть исследования, где отмечено снижение уровня тромбоцитов. При снижении уровня тромбоцитов ниже 150000/ml необходимы исследования для выявления причин развития тромбоцитопении.

При беременности наблюдается возрастание коагулянтного потенциала, организм как бы готовится к возможному кровотечению в процессе родов. Отмечено возрастание всех факторов свертывания за исключением фактора XI и XIII.

Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременности и несмотря на увеличение объема циркулирующей плазмы уровень фибриногена в конце беременности увеличивается не менее чем в два раза по сравнению с небеременным состоянием.

Активность фактора VIII (фактора Виллебранда) также увеличивается и не только у здоровых женщин, но и у пациенток — кондукторов гемофилии и больных болезнью Виллебранда. Следует учитывать, что при легкой и среднетяжелой степени этого заболевания уровень этого фактора может быть практически нормальным. В противоположность общего увеличения факторов свертывания отмечено при беременности некоторое снижение XI фактора в конце беременности и более заметное снижение XIII фактора (фибрин-стабилизирующего фактора). Физиологическая роль этих изменений пока не ясна.

Коагуляционный потенциал крови возрастает еще в связи с тем, что снижается уровень антитромбина III, протеин С повышается в основном в послеродовом периоде, а протеин S снижен при беременности и значительно снижен после родов.

При беременности отмечено снижение фибринолиза в конце беременности и в процессе родов. В раннем послеродовом периоде активность фибринолиза возвращается к норме. Относительно присутствия в кровотоке ПДФ в литературе имеются противоречивые данные. По результатам исследования, отмечено небольшое увеличение ПДФ в последние месяцы беременности. По данным иследований, при неосложненном течении беременности увеличения содержания продуктов деградации не обнаруживается вплоть до начала родов. По данным J. Rand и соавт. (1991), уровень некоторых фрагментов продуктов деградации фибрина повышается с 16 недель беременности и достигает плато в 36-40 недель. Однако значительное увеличение ПДФ при беременности скорее всего является отражением фибринолитического процесса в связи с активацией внутрисосудистого свертывания.

Изменение системы гемостаза у беременных с антифосфолипидным синдромом

Показатели системы гемостаза у беременных с антифосфолипидным синдромом существенно отличаются от показателей у женщин с физиологическим течением беременности. С момента наступления беременности у большинства пациенток отмечены изменения тромбоцитарного звена гемостаза. Агрегация тромбоцитов при стимуляции АДФ на 55-33% выше, чем при физиологическом течении беременности. Тенденция к повышению агрегации сохраняется на фоне антиагрегантной терапии.

Агрегация тромбоцитов под действием коллагена в 1,8 раза выше, чем при физиологическом течении беременности. Агрегация тромбоцитов под действием адреналина на 39% выше, чем в группе контроля. Если под влиянием проводимой терапии не удается снизить эти показатели, то такая стойкая гиперактивность тромбоцитов является основанием для увеличения дозы антиагрегантов или назначения дополнительных антиагрегантных средств. Показатели ристомицин — агрегации в среднем в I триместре остаются в пределах нормы. Проведенные исследования показали, что с ранних сроков беременности у пациенток с АФС имеется повышенная реакция тромбоцитов к воздействию биологических индукторов, выявленных в основном в тестах функциональной активности тромбоцитов, таких как агрегация под воздействием АДФ 1х10 3 М и 1х10 5 М, арахидоновой кислотой.

При оценке качественных характеристик по типам агрегатограмм ни в одном наблюдении не отмечено дезагрегации (обратимой агрегации) при воздействии даже слабых стимулов АДФ 1 х10 7 М. Об этом свидетельствует изменение профиля кривых в сторону так называемых «нетипичных» гиперфункциональных агрегатограмм.

Показатели плазменного звена гемостаза в I триместре беременности также изменены по сравнению с контролем: отмечено достоверное ускорение АВР, на тромбоэластограмме укорочен показатель r+k, достоверно выше показатель структурных свойств фибринового сгустка — ИТП.

Во II триместре беременности, несмотря на терапию, отмечены изменения в плазменном звене гемостаза. Выявлено, что АЧТВ на 10% и АВР на 5% короче, чем при физиологической беременности. Эти данные свидетельствуют о нарастающей гиперкоагуляции. Эта же тенденция отмечена по тромбо-эластограмме: показатели хронометрической коагуляции r+k, параметры Ма и величины ИТП выше, чем при физиологической беременности.

В тромбоцитарном звене гемостаза отмечается статистически достоверное увеличение агрегации и увеличение гиперфункциональных типов кривых при воздействии слабыми стимуляторами, что свидетельствует о стойкой гиперактивности тромбоцитов у беременных с АФС, резистентной к проводимой терапии.

В III триместре беременности отмечена та же тенденция к нарастанию явлений гиперкоагуляции, несмотря на проводимую терапию. Показатели концентрации фибриногена, АВР и АЧТВ, свидетельствуют о развившейся гиперкоагуляции. Хотя в связи с большим контролем гемостазиограмм лечебными мероприятиями удается удержать гиперкоагуляцию в пределах, близких к физиологическим параметрам.

Учитывая, что основные, естественные ингибиторы свертывания крови синтезируются сосудистой стенкой, в том числе сосудами плаценты, большой интерес представляет оценка суммарной активности ингибитора активатора плазминогена (ИАП) по мере прогрессирования беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом. Проведенные в динамике беременности определения содержания ИАП показали, что у беременных с антифосфолипидным синдромом отсутствует повышение блокирующего действия ИАП 1 и плацентарного ИАП 2.

Максимальное повышение ингибитора активатора плазминогена в отдельных наблюдениях составило 9,2-9,7 ЕД/мл (в норме этот показатель составляет 0,3-3,5 ЕД/мл) на фоне достаточно высокой активности и содержания плазминогена — основного фибринолитического субстрата (112-115% и 15,3-16,3 г/л, при норме соответственно 75-150% и 8 г/л). Ранние признаки патологической активности системы гемостаза (тромбинемия) в I триместре по уровню неактивного комплекса антитромбина III (TAT) отмечены только в единичных наблюдениях, что подтверждает фактическую внутрисосудистую генерацию прокоагулянтной активности.

Исследования компонентов противосвертывающих механизмов системы гемостаза позволили установить большую вариабельность содержания протеина С (ПрС), в большинстве наблюдений снижение его уровня не зависит от срока беременности. Максимальная активность ПрС не превышала 97%, в большинстве наблюдений — 53-78% (норма 70-140%).

Обращает на себя внимание существенное снижение активности ПрС во II триместре беременности на 29% ниже, чем в контрольной группе.

Оценка фибринолитической системы показала следующие результаты: активность плазминогена в большинстве наблюдений была высокой в I триместре 102±6,4%и концентрация 15,7±0,0Эг/л; во II триместре активность плазминогена была подвержена еще большим колебаниям от 112до 277% и концентрация от 11,7 г/л до 25,3 г/л, в среднем 136,8+11,2% концентрация 14,5+0,11 г/л. В III триместре сохранились аналогичные состояния: активность плазминогена колебалась от 104 до 234% (норма 126,8±9,9%) концентрация от 10,8до 16,3 г/л, в среднем 14,5+0,11 г/л. Таким образом, фибринолитический потенциал у беременных с антифосфолипидным синдромом достаточно высокий.

Аналогичные данные получены относительно содержания альфа1-антитрипсина (альфаlAT), которое во все триместры беременности составляло от 2,0 до 7,9 г/л. Поскольку CL-Mg и a1-AT относятся к буферным ингибиторам замедленного и непрямого действия, их влияние на активацию фибринолитической системы, даже в условиях высокого содержания плазминогена, проявилось снижением фибринолитического потенциала у беременных с антифосфолипидным синдромом, аналогичное таковому при физиологическом течении беременности.

Перечисленные особенности системы гемостаза подчеркивают большую значимость контрольных исследований гемостаза при беременности для оптимизации противотромботической терапии и профилактики ятрогенных осложнений.

Исследование системы гемостаза перед родами показало, что остается сохранным гемостатическии потенциал и несмотря на антиагрегантную терапию сохраняется тенденция к гиперфункции тромбоцитов.

Учитывая, что пациентки с антифосфолипидным синдромом в процессе беременности получают антитромботические средства, а после родов имеется большой риск тромбэмболических осложнений, присущих больным с антифосфолипидным синдромом, чрезвычайно актуальным является исследование гемостаза в послеродовом периоде.

Недооценка гемостазиограмм, прекращение терапии сразу после родов может вести к быстро развивающейся гиперкоагуляции и тромбэмболическим осложнениям. Исследования показали, что после родов остается высоким потенциал свертывания крови, даже в тех наблюдениях, где пациентки получали гепаринотерапию. Исследования системы гемостаза целесообразно проводить на 1, 3 и 5 сутки после родов. Отмечена умеренная гиперкоагуляция у 49% родильниц, а у 51% родильниц отмечена активация системы гемостаза — нарастание гиперкоагуляции и появление ПДФ.

Врожденные дефекты гемостаза

В настоящее время уделяется большое внимание генетически детерминированным формам тромбофилии, которые подобно антифосфолипидному синдрому сопровождаются тромбоэмболическими осложнениями при беременности и ведут к потере беременности на любом ее этапе. Основные причины наследственной тромбофилии: дефицит антитромбина, протеина С и S, гепарин-кофактора Н, дефицит фактора ХII, дис- и гипоплазминогенемия, дисфибриногенемия, дефицит тканевого активатора плазминогена, Лейденовская мутация гена V фактора свертывания крови.

Помимо этих нарушений в последние годы относят к наследственным тромбофилическим состояниям гипергомоцистеинемию — состояние, при котором из-за наследственного дефекта энзима метилентетрагидрофолат-редуктазы имеется риск развития венозных и артериальных тромбозов и в связи с этим — потеря беременности с возможным ранним развитием эклампсии. Следует отметить, что в одной из последних публикаций отмечено, что гипергомоцистеинемия выявлена у 11% популяции европейцев. В отличие от других наследственных дефектов гемостаза при этой патологии наблюдаются ранние потери беременности уже в I триместре. При гипергомоцистеинемии весьма эффективной профилактикой тромбозов является применение фолиевой кислоты.

При выявлении беременных с наследственными тромбофилиями необходима очень внимательная оценка данных анамнеза семьи. При наличии в анамнезе у ближайших родственников тромбоэмболических осложнений в молодом возрасте, при беременности, при употреблении гормональной терапии, в том числе, оральных контрацептивов, необходимо обследование на наследственные дефекты гемостаза, при которых чрезвычайно высок риск тромбоэмболических осложнений.

Антитромбин инактивирует тромбин, факторы IXa, Xa, XIa и ХПа. Дефицит альфа1-антитромбина высоко тромбогенный и дает до 50% случаев тромбозов при беременности. В связи с гетерогенностью нарушений частота встречаемости этого дефекта варьирует от 1:600 до 1:5000.

Протеин С инактивирует факторы Va и VIIIa. Протеин S действует как кофактор протеина С, усиливая его действие. Дефицит протеина С и S встречается с частотой 1:500. Протеин С при беременности практически не изменяется, протеин S снижается во второй половине беременности и возвращается к норме вскоре после родов. Поэтому, если определение протеина S будет проводиться при беременности, можно получить ложно-положительные результаты.

В последние годы много публикаций о тромбофилии вследствие мутации гена V фактора, это — так называемая Лейденовская мутация. В результате этой мутации протеин С не влияет на V фактор, что и ведет к тромбофилии. Эту патологию находяту 9% европейской популяции. Эта мутация должна быть подтверждена исследованием ДНК для фактора V Leiden. Частота встречаемости Лейденовской мутации значительно варьирует. Так, по данным шведских исследователей, частота встречаемости этого дефекта гемостаза среди беременных с тромбозами составила от 46 до 60%, в то время как в Англии — только 14% и в Шотландии — 8%.

Плазминоген-активаторы — группа факторов, которые превращают плазминоген в плазмин. К ним относятся такие вещества какурокиназа, бактериальные энзимы. Активный плазмин быстро блокируется антиплазминами и элиминируется из кровотока. Активация фибринолиза, как и активация свертывания крови осуществляется как по внешнему, так и по внутреннему пути.

Лабораторные показатели при беременности

При не осложненной беременности в организме женщины происходит целый ряд адаптационно-приспособительных процессов, направленных на обеспечение адекватного течения гестационного периода, роста и развитие плода. Значительная перестройка жизнедеятельности организма беременной сопряжена с изменениями в системах крови, гемостаза, эндокринной, иммунной, биохимического состояния организма. Следовательно, лабораторные показатели беременных и небеременных женщин различны.

В настоящее время, среди существующих справочников по лабораторным тестам нет таких, в которых можно найти нормативы физиологического состояния беременных женщин. Хотя, есть разрозненные данные по отдельным параметрам в различных статьях, журналах и монографиях, но назрела необходимость иметь обобщенные сведения. Тем более, как показывает опыт работы, для оценки состояния здоровья и диагностики различных заболеваний беременных, врачи используют нормы, характерные для небеременных женщин, что может привести к неверной интерпретации результатов.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

Щитовидная железа во время беременности несколько увеличивается. В первой половине беременности отмечается ее гиперфункция, в связи, с чем меняется основной обмен. При этом повышение общего Т4 плазмы связано с увеличением тироксинсвязывающего глобулина, а свободный Т4 остается в пределах нормы. Таким образом, при физиологической беременности мы наблюдаем изменения во всех видах обмена. При беременности снижение общей концентрации белка в плазме крови, по-видимому, обусловлено как частичным разведением, вследствие задержки жидкости в организме, так и понижем концентрации альбумина. Снижение уровня альбумина обусловлено в основном усиленным использованием его на биосинтетические процессы. Однако нельзя исключать, как влияющий фактор, изменение проницаемости сосудистых мембран и перераспределения жидкостей и белка в экстрацеллюлярном секторе, нарушения гемодинамики. Изменение гормонального фона приводит к увеличению содержания многих специфических белков-переносчиков, что сопровождается пропорциональным увеличением содержания связанного с ним соединения. При этом фракция соединения, не связанная с белком, не изменяется, а именно она определяет биологические эффекты. Изменения концентрации белков крови обнаруживаются и на протеинограмме. В первом и во втором триместре беременности отмечается уменьшение альбумина, что связано с физиологической гиперволемией в этот период. В последнем триместре выявляется увеличение альфа-1-глобулиновой фракции, главным образом за счет aльфа-1-антитрипсина (при беременности его уровень может повышаться в 2 раза), aльфа-1-кислого гликопротеида, альфа-фетопротеина. Aльфа-2-глобулиновая фракция может повышаться за счет белков, связанных с беременностью (начинают повышаться с 8 –12 недели и достигают максимума в 111 – триместре ), aльфа-2-макроглобулина, церулоплазмина. Бета-глобулины увеличиваются из-за роста концентрации бета-1-гликопротеида беременности (увеличение этого белка коррелирует с массой плаценты), бета-липопротеидов и трансферрина. В большинстве случаев наблюдается незначительное увеличение уровня гамма-глобулинов. Незначительные изменения СРБ, наблюдаемые чаще в ранние сроки беременности, могут быть реакцией организма на процессы пролиферации.

Изменение объема циркулирующей крови и кровоснабжения почек приводит к изменению в азотвыделительной функции почек. Происходит задержка и накопление азотистых веществ, при этом общее количество остаточного азота не изменяется за счет некоторого снижения мочевины, особенно в поздние сроки беременности в связи с повышенной утилизацией белка (положительный азотистый баланс). Снижение креатинина наблюдается максимально в 1 – 11- триместре (концентрация креатинина может снижаться почти в 1,5 раза) и связано с ростом объема мышечной массы матки и плода. Снижение уровня метаболитов азотистого обмена является и результатом повышенного клиренса за счет усиления кровоснабжения почек. Уровень мочевой кислоты чаще снижен за счет преобладания процессов ассимиляции, но даже незначительные нарушения функции почек могут привести к ее увеличению. Усиление белкового обмена сопровождается образованием значительного количества промежуточных токсических продуктов (молекул средней массы) накопление которых приводит к появлению симптомов токсемии.

Липидный обмен у беременных претерпевает существенные изменения. Усиливаются окислительные процессы, происходит повышенная утилизация холестерина в надпочечниках, плаценте для синтеза стероидных гормонов, синтеза кальцитриола в почках. Это приводит к компенсаторной транзиторной гиперхолестеринемии. В крови увеличивается количество общего холестерина, холестерина ЛПНП. Уровень холестерина ЛПВП практически не изменяется. Увеличение уровня эстрогенов ведет к гипертриглицериденемии, чему способствует наблюдаемая гипопротеинемия, функциональный холестаз. Наблюдается регионарное отложение жира в молочных железах и подкожно-жировой клетчатке, что связывается также с увеличением перехода углеводов в жиры за счет гиперинсулинемии. При этом в организме накапливаются продукты неполного расщепления жиров. Углеводный обмен значительно повышен в связи с повышением энергоемких биосинтетических процессов. Углеводы хорошо усваиваются организмом, откладываясь в виде гликогена в печени, мышцах, плаценте и дедуциальной оболочке матки. Начинает преобладать аэробный гликолиз. Активизируются гликогенолиз и глюконеогенез, усиливается переход углеводов в липиды, кетогенез. Но у плода преобладает анаэробный гликолиз, что приводит к накоплению молочной кислоты и других недоокисленных продуктов, снижающих буферную емкость крови и ведущее к метаболическому ацидозу, который компенсируется вследствие легочной гипервентиляции респираторным алкалозом. Уровень глюкозы крови при физиологической беременности меняется неоднозначно и может как оставаться на обычном уровне, так и снижаться или несколько повышаться, при этом не достигая уровня гипергликемии. Изменения уровня глюкозы крови у беременной женщины связаны с гормональной деятельностью плаценты (секреция кортизола и плацентарного лактогена, являющихся контринсулярными гормонами) и деятельностью инсулина, в обмене которого при беременности характерно развитие инсулинорезистентности и компенсаторного постепенного роста секреции инсулина. Снижение резистентности периферических тканей зависит от снижения капиллярного кровотока, нарушения трансэндотелиального обмена инсулина с клетками-мишенями и изменением пострецепторного эффекта. Баланс этих процессов и определит уровень глюкозы. Вследствие повышенной проницаемости эпителия почечных канальцев и увеличения скорости клубочковой фильтрации периодически наблюдается кратковременная физиологическая глюкозурия: у 50 – 60% беременных максимальная реабсорбция глюкозы снижена первые 3 месяца, повышаясь затем по мере увеличения скорости клубочковой фильтрации. Наиболее часто сахар в моче появляется при сроке беременности от 27 до 36 недели. Важно отметить, что гликемия у беременных без глюкозурии гораздо ниже, чем у женщин с глюгозурией. Гликозилированный гемоглобин, как маркер контроля метаболизма глюкозы, у беременных не является адекватным. Это обусловлено понижением общего уровня глюкозы крови (примерно на 1 ммоль\л), а также сочетанием со снижением срока полужизни эритроцитов, в виду развития анемического состояния.

Газообмен при беременности возрастает в связи с увеличением потребности органов и тканей материнского организма в кислороде, который необходим в больших количествах и развивающемуся плоду. Одновременно происходит накопление углекислоты в крови, что сопровождается усилением легочной вентиляции. Накопление в организме беременной продуктов неполного сгорания белков, липидов и углеводов, задержка углекислоты приводят к нарушению КЩС – развитию физиологического метаболического ацидоза, сопровождающегося нарушением водного обмена. Последний отличается выраженной интенсивностью в связи с повышенной потребностью в воде организма матери и плода. Этому способствует физиологическая гиперфункция гипоталямо-гипофизарной системы. Наблюдается избыточное образование АДГ, не соответствующее осмолярности жидкости. Органы и ткани материнского организма имеют выраженную наклонность к задержке воды и образованию отеков.

Особенностями минерального обмена у здоровых беременных по сравнению с небеременными является задержка в организме солей натрия, калия, хлоридов. Наблюдается тенденция к снижению минутной экскреции и клиренса электролитов, как осмотически активных веществ, в связи с падением уровня осмолярности в результате увеличения объема циркулирующей крови. Наблюдается задержка фосфора, тесно связанного с обменом кальция. Изменение обмена фосфора согласуется с повышением активности щелочной фосфотазы, свидетельствующей о повышенном метаболизме костной ткани. Рост активности фермента происходит в основном за счет нарастания термостабильной плацентарной и костной изоформ, однако, некоторый прирост может давать и печеночная изоформа в связи явлениями холестаза, наблюдаемыми во второй половине беременности. Из минеральных компонентов наиболее высока потребность в солях кальция, необходимого для формирования скелета плода и может наблюдаться кальциевый дефицит, т. к. плод расходует кальций костей матери. Кальциевый дефицит у беременной может сопровождаться явлениями спазмофилии, судорожным сокращением икроножных мышц. Гипокальциемии способствует наблюдаемая гипопротеинемия и изменение функции паратгормона, дефицит кальцитреола. Важно оценить уровень кальция и с точки зрения необходимости его для сократительной функции матки, участия в процессах свертывания крови и т.д. В целом, потребность в солях кальция при беременности повышается на 600-7000 мг в день. Можно предположить, что развивающаяся у женщин гипокальциемия связана как с нарушением канальциевого транспорта кальция, так и снижением загрузки нефрона по мере повышенного расходования.

Женщины (неберемен.)

Беременные женщины II – III трим.

Белки плазмы

Общий белок, г/л

N или снижен

Альбумин, г/л (57-67% от общего белка)

При не осложненной беременности в организме женщины происходит целый ряд адаптационно-приспособительных процессов, направленных на обеспечение адекватного течения гестационного периода, роста и развитие плода. Значительная перестройка жизнедеятельности организма беременной сопряжена с изменениями в системах крови, гемостаза, эндокринной, иммунной, биохимического состояния организма. Следовательно, лабораторные показатели беременных и небеременных женщин различны.

Синонимы: Плазминоген, Plasminogen.

Плазминоген является первичной формой плазмина – фермента, ограничивающего процесс свертывания крови при кровотечении. Плазмин разрушает фибрин и фибриноген, которые отвечают за формирование кровяных сгустков-тромбов, что препятствует избыточному, патологическому тромбообразованию. Также плазмин обеспечивает заживление поврежденных участков слизистых и кожи, очищая поверхность раны от излишков фибрина.

Анализ на плазминоген входит в общую коагулограмму и позволяет своевременно диагностировать тромботические состояния и спрогнозировать риск развития заболеваний, связанных с закупоркой вен и артерий. Также плазминоген оценивают при подготовке и ведении беременности с целью предотвращения возможных ее осложнений.

Плазминоген вырабатывается клетками печени. В кровеносном русле он находится в неактивной форме. Для активации плазминогена и его трансформации в плазмин необходимы активаторы:

• тканевые – высвобождаются из кровеносных сосудов печени, матки, легких, предстательной железы при нарушении целостности тканей внутренних органов или кожи;
• урокиназные – секретируются почками при запуске системы фибринолиза (процесс растворения тромбов и сгустков крови);
• экзогенные – имеют бактериальное происхождение (например, стрептокиназа).

Активация плазминогена происходит также во время острых воспалительных или инфекционных процессов, онкологических заболеваний, шоковых и септических состояний, беременности.

Различают два типа дефицита плазминогена:

• врожденный;
• приобретенный.

Врожденный дефицит встречается достаточно редко. Он характеризуется наличием фибриновых псевдомембран на слизистых поверхностях (конъюнктива и др.), массовыми тромбозами с первых дней жизни, инфарктами и инсультами в раннем возрасте и т.д.

Приобретенный дефицит формируется в результате заболеваний печени, когда нарушается синтез плазминогена, а также является следствием повышенного расхода плазминогена при ДВС-синдроме – закупорке мелких сосудов или длительной терапии препаратами стрептокиназы и урокиназы.

Нарушения механизма «плазминоген-плазмин» проявляются геморрагическим фибринолитическим синдромом, основным клиническим симптомом которого являются массовые кровотечения с обильной кровопотерей (например, в послеродовом или послеоперационном периоде).

В лабораторной практике для оценки состояния и функционирования фибринолитической системы анализируют именно плазминоген, поскольку определить уровень плазмина невозможно.

Постоянный контроль показателя необходим и при назначении терапии тромболитиками.

• Острофазная реакция:
  • массовые ожоги;
  • воспалительные и инфекционные процессы;
  • травмы;
  • инфаркт или инсульт;
  • шок;
  • сепсис;
• Беременность (к середине III триместра возможно повышение плазминогена до 210%);
• Заболевания поджелудочной железы:
  • панкреонекроз;
  • панкреатит;
  • онкология;
• Раковый процесс в стадии метастазирования;
• Серьезные операции на внутренних органах, связанные с определенной потерей крови;
• ДВС-синдром;
• Заболевания печени:
  • гепатит;
  • цирроз;
  • печеночная недостаточность;
  • онкология;
• Гиперкатехоламинемия (патология, обусловленная гиперсекрецией гормонов щитовидной железы, хроническим повышением артериального давления, инъекционным введением адреналина при неотложных состояниях).

• Врожденные генетические нарушения (дефицит плазминогена – редко);
• ДВС-синдром;
• Функциональные расстройства печени;
• Гипертиреоз (повышение секреции йодированных гормонов);
• Период реабилитации после оперативного вмешательства;
• Терапия тромболитическими препаратами.

Что это такое?

Представляет собой плазминоген циркулирующий в крови профермент, т.е. является неактивным предшественником биологически активного фермента. Плазминоген – продукт синтеза эозинофилов, клеток почек и печени. При воздействии на него плазменных и тканевых активаторов плазминоген трансформируется в фермент плазмин.

Этот фермент – главная действующая сила фибринолиза. Под фибринолизом понимается процесс растворения тромбов.

• Плазмин разрушает фибрин и фибриноген, которые составляют основу тромба, образующегося при свертывании крови.
• Плазмин обеспечивает нормальный ток крови в сосудах, препятствуя чрезмерному тромбообразованию.
• Способствует заживлению кожи и слизистых оболочек, очищая раны от излишнего фибрина.

Когда тест не нужен

Тест не проводится, если есть острые воспалительные явления, инфекционные заражения, повреждение тканей. Плазминоген в таких случаях повышается, но временно. Поэтому тест малоинформативен для оценки фибринолитической системы.

Следует отметить, что результаты при тестировании на плазминоген не способны точно указать на причину отклонения от нормы. Интерпретировать эти данные нужно в комплексе с результатами других анализов, инструментальных исследований.

Помимо патологий, имеющих прямое отношение к беременности, тест назначается, когда у человека есть заболевания, связанные с наличием тромбов. К ним относятся инсульт, инфаркт, различные аритмии, транзисторная ишемическая атака, тромбоз глубоких венозных сосудов, тромбоэмболия легочной артерии.

Давайте будем совместно делать уникальный материал еще лучше, и после его прочтения, просим Вас сделать репост в удобную для Вас соц. сеть.