Индивидуальный риск меньше 1 20210

Aнализы на генетические полиморфизмы при выкидышах и замерших беременностях в первом триместре

Поскольку 80%[1] потерь приходятся на первые три месяца беременности, только этих ситуаций мы коснемся в статье. Причины потери беременности после 12 недель – предмет отдельного обсуждения.

Непросто поверить, но риск спонтанного прерывания беременности на сроке 6-12 недель у здоровой женщины моложе 35 лет составляет не менее 10%[2], и повлиять на причины этих событий можно в меньшинстве случаев.

Итак, женщина понимает: ребенка не будет. Одно из первых желаний в такие моменты – узнать причину. И находятся желающие эту потребность удовлетворить: ошарашенной женщине назначают многочисленные обследования и анализы, и редко обходится без тестов на:

• «генетические причины потери беременности»
• «полиморфизмы в генах гемостаза и фолатного цикла»
• «мутации предрасположенности к невынашиванию беременности»
• «генетический риск осложнений беременности»
• …

Вариантов названий у этой услуги множество. Суть одна: по материалу матери определяют ее генотип по полиморфизмам нескольких генов.

Когда женщине назначают «генетические анализы» по поводу потери беременности — это в 99% случаев именно анализы на полиморфизмы. Поэтому (с определенным допущением) можно сказать, что анализы на полиморфизмы = генетические анализы, которые назначаются женщинам по поводу потери беременности.

Непросто в двух словах рассказать, что такое полиморфизмы. Полиморфизмы – это незначительные различия в структуре генов, определяющие разнообразие их проявлений. Каждый конкретный полиморфизм «живёт» в определенном гене, немножко изменяя свойства его продукта и, тем самым, проявление какого-то признака.

Полиморфизмы – это то, что делает нас разными. Это генетические оттенки, из-за которых один может за милую душу выпить литр молока, а другой после пары глотков будет искать туалет. Благодаря полиморфизмам у нас столько цветов глаз и волос. Из-за них у кого-то кровь сворачивается чуть быстрее среднего, а у кого-то – чуть медленнее. Удивительно, но весь этот спектр форм, цветов и особенностей задается комбинациями четырех букв-нуклеотидов, составляющих наши гены: A, G, T и C. Одну букву мы получаем от мамы, другую – от папы. Так получается наш собственный генотип: например GG, GA или TC. Результатом анализа на полиморфизмы как раз и будут пары букв.

Например, в гене фактора свертывания крови V (этот ген называется F5) буквой под номером 1691 может быть G, а может – А. Отсюда три варианта генотипов: GG, GA и AA. Вариант GG — удел большинства людей, ему не свойственны какие-то особенности. Около 2-7% людей имеют генотип GА, то есть несут полиморфизм А (так называемую Лейденскую мутацию), из-за чего склонны к повышенной свертываемости крови. Людей с генотипом АА крайне мало.

Грань между понятием «мутация» и «полиморфизм» тонка и неопределенна. Ученые-биологи любое отклонение от «эталона» могут называть мутацией, а врачи-практики обычно считают мутацией только то изменение, которое может приводить к болезни. Поэтому не смущайтесь, что полиморфизм в гене F5 называют Лейденской мутацией.

Какие полиморфизмы обычно обсуждаются в контексте потери беременности?

Назовём героев этой статьи поимённо!

Не пугайтесь того, что эти названия вам ни о чем не говорят, и пока что поверьте: они и врачу вашему в большинстве случаев ничего не скажут.

• F5: 1691 G>A (Arg506Gln) NB!
• F2: 20210 G>A NB!
• F7: 10976 G>A (Arg353Gln)
• F13: G>T (Val34Leu)
• FGB: -455 G>A
• ITGA2: 807 C>T (Phe224Phe)
• ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro)
• SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G
• MTHFR: 677 C>T (Ala222Val)
• MTHFR: 1298 A>C (Glu429Ala)
• MTR: 2756 A>G (Asp919Gly)
• MTRR: 66 A>G (lle22Met)

NB ! Обратите внимание, что эти два полиморфизма могут играть важную роль в принятии решения о назначении КОК (комбинированных оральных контрацептивов).

Почему врачи назначают анализы на эти полиморфизмы?

Когда ученые узнали о существовании полиморфизмов, они задумались: а нельзя ли использовать это знание для выделения группы людей с предрасположенностью к определенным заболеваниям, и заблаговременно их предупреждать? Известно же: предупредить легче, чем лечить!

Эти времена совпали с подъемом молекулярных технологий, позволивших выполнять тесты на полиморфизмы относительно просто и недорого. Исследователи смекнули, что работы типа «Влияние полиморфизма Х на болезнь Y» генерировать легко и делать это можно практически бесконечно. Поскольку болезней и полиморфизмов много, всегда была возможность подобрать пару «полиморфизм – болезнь», позволявшую даже из безнадежных данных вытащить мало-мальски значимую связь и опубликоваться, кокетливо умолчав об изъянах дизайна исследования. Соедините немного логики и статистики – и получите скромное, но научное достижение.

Вот как рассуждали эти исследователи: уже упоминавшаяся Лейденская мутация связана с повышенной свертываемостью крови. Известно, что формирование и функционирование плаценты сильно зависит от агрегатных свойств крови, а при невынашивании беременности в плацентах нередко находят очаги тромбоза. Логично предположить, что у носительниц Лейденской мутации эти нарушения могут встречаться чаще. Осталось провести исследование и проверить эту гипотезу. Такие исследования были проведены и некоторые показали наличие связи между наличием Лейденской мутации и повышенным риском потери беременности.

Так появилась богатая (на немалую долю отечественная) «литературная база», указывающая на связь между полиморфизмами и предрасположенностью к разным болезням.

Именно на эту «базу» опирались производители реагентов при убеждении врачей в целесообразности назначения тестов на полиморфизмы. Да-да, на определенном этапе потребность в диагностикумах для анализов на полиморфизмы стала так велика, что привлекла производителей реагентов, которые создали коммерческие наборы для выполнения этих тестов. А товар требует продвижения. Как можно расширить рынок таких наборов? Внедрить тесты на полиморфизмы в клиническую практику! И эти анализы из научных лабораторий стали «заползать» в диагностические.

Когда результаты научных исследований переносятся в клиническую практику без должной оценки последствий, страдают кошельки и нервы пациентов.

Так появились лаборатории, предлагающие тесты на полиморфизмы как медицинские диагностические услуги. Так появились врачи, наученные лабораториями и производителями реагентов, что эти тесты нужно назначать в различных случаях, в том числе при невынашивании беременности. Так сформировалась целая мифология про то, какие полиморфизмы надо выявлять и как их «лечить».

Но достаточно мифов. Дальше — только факты:

1. Полиморфизмы не являются значимой причиной ранней потери беременности

Около 70% беременностей, прервавшихся в первом триместре, не могли развиваться из-за генетических аномалий ЭМБРИОНА (не матери. )[3]. Не путайте с генетическими полиморфизмами!

Полиморфизмы – это генетические особенности мамы, а приводящие к выкидышу нарушения структуры и количества хромосом – это грубые аномалии эмбриона. Возникновение таких эмбрионов – часть жизни, так же, как и их ранняя отбраковка.

Оставшиеся 30% ранних потерь беременности тоже не имеют отношения к полиморфизмам, а обусловлены антифосфолипидным синдромом, неправильным функционированием шейки матки, инфекциями и другими причинами, к которым генетические полиморфизмы матери не относятся.

2. Какие-то полиморфизмы есть у всех людей

В отличие от мутаций, вызывающих редкие генетические болезни, которые встречаются у одного из десятков тысяч людей, какие-то полиморфизмы есть у всех. Каждый день мимо вас проходят люди с такими же GG, GA и TC, как у вас. Возможно, у них есть дети, но может быть и нет. Есть вероятность, что они сталкивались с потерей беременности, а может быть их это несчастье обошло стороной. В любом случае: от вас они отличаются тем, что не тратили деньги на анализ полиморфизмов.

3. Полиморфизмы не определяют признак полностью (или на большую часть)

Вернемся к несчастным больным генетическими заболеваниями: их редкий генетический дефект практически на 100% определяет их беду. То, что генетики называют «факторами среды» (поведение, питание, физическая активность) вносит очень маленький вклад в их несчастье. С полиморфизмами наоборот: их вклад очень мал.

Например, вероятность развития венозного тромбоза хоть в некоторой степени и зависит от наличия, например, уже знакомой нам Лейденской мутации, но на львиную долю определяется весом, статусом курения, возрастом, наличием беременности, принимаемыми препаратами и другими факторами.

4. Полиморфизм – не болезнь

Какими бы жуткими словами не сопровождались комбинации из букв A, G, T и C в заключении генетического анализа, они НЕ говорят о том, что у женщины будет, например, «невынашивание беременности».

Когда на бланке результата «Нарушение развития плода – незаращение нервной трубки» написано рядом с «MTRR c.66A>G G/G» любой человек поймёт такую запись как причинно-следственную связь. А это не так. Наличие полиморфизмов говорит лишь о том, что вы принадлежите к людям, у которых по данным некоторых(!) научных(. ) исследований эти патологии возникают чаще, чем у людей без ваших полиморфизмов. И тут мы переходим к следующему факту…

5. Влияние полиморфизмов «видно» только на больших группах людей

Даже будучи специалистом, я не пойму ваш генотип по генам свертывания крови, увидев вашу коагулограмму (анализ на свертываемость крови). А всё потому, что эти различия не «видны» на индивидуальном уровне. У человека с «плохими» полиморфизмами свертывание может быть «лучше», чем у «генетически идеального». Лишь среднее значение этого показателя, измеренное в большой группе людей с «плохим» генотипом, будет отличаться от такового у группы с «хорошим».

Немного математики: Иногда в заключении анализа рядом с жуткими «диагнозами» можно увидеть цифры. Например, «Выявленный полиморфизм в 3,5…5,5 раз увеличивает риск венозной тромбоэмболии». Эти цифры – совершенно честные[4] для Лейденской мутации. Этот полиморфизм – один из двух достойных хоть какого-то внимания полиморфизмов системы свертывания крови. Второй – так называемый «полиморфизм протромбина», c.20210G>A в гене фактора свертывания крови II (F2).

Но вернемся к цифрам. Увеличение в 3,5…5,5 раз – это существенно? Конечно существенно! Если мне завтра в три с половиной раза увеличат зарплату, это будет ой как существенно…

А если посмотреть не относительный, а абсолютный риск? Когда у вас есть Лейденская мутация, ваш ежегодный риск получить венозную тромбоэмболию равен 0,05…0,2%. Иными словами:

Наличие Лейденской мутации означает,

что с вероятностью 99,95…99,80% у вас

НЕ будет венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в течение следующего года

Абсолютный риск ВТЭ настолько мал, что даже увеличение в разы не делает его существенным для жизни отдельного конкретного человека. Беременность в совокупности с Лейденской мутацией повышает риск ВТЭ, но шанс на то, что тромбоза НЕ будет, всё равно не опускается ниже 95%.

И теперь пара слов о лечении:

1. «Вылечить» полиморфизмы нельзя.

Это часть генотипа, и он останется неизменным до конца жизни. Поэтому тактика «сдать на полиморфизмы – полечить – сдать контрольный анализ» абсурдна по своей сути.

2. Ни один из полиморфизмов не является прямым поводом для назначения лечения.

Справедливости ради, стоит отметить, что при невынашивании беременности антикоагулянтная терапия может потребоваться, и она дает неплохие результаты. Но для назначения антикоагулянтов должен быть установлен диагноз «антифосфолипидный синдром» (который может сочетаться или не сочетаться с полиморфизмами в генах системы свертывания).

3. Курантил, актовегин, тромбоасс, пиявки не нужны.

Они не имеют доказанной эффективности в улучшении исходов беременности у женщин с полиморфизмами в системе свертывания.

Тестирование женщин даже с неоднократной потерей беременности на наследственные тромбофилии[5] и полиморфизмы фолатного цикла[6] не входит в рекомендации ведущих медицинских организаций, занимающихся этой проблемой. Но в большинстве отечественных «методичек» и рекомендаций по невынашиванию беременности эти исследования входят.

И чтобы не оставлять неопределенности:

Анализы на генетические полиморфизмы женщинам, столкнувшимся с потерей беременности один или несколько раз, делать не нужно

[4] Scott M. Stevens et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis (2016) 41:154–164

Так появилась богатая (на немалую долю отечественная) «литературная база», указывающая на связь между полиморфизмами и предрасположенностью к разным болезням.

Риск сопровождает человека в любой его деятельности и на протяжении всей жизни. Потенциальная опасность – непредсказуемое явление, которое может проявляться даже в самых неожиданных ситуациях, влекущих за собой заболевания, физические повреждения, а иногда и летальный исход. В средней школе на уроках БЖД детей учат, как действовать в тех или иных обстоятельствах, связанных с риском, как оказывать первую медицинскую помощь и какие последствия несут различные виды угроз. Действительно, в безопасности человеческой жизнедеятельности риск является основополагающим критерием, ведь благодаря данному понятию можно выявить степень потенциальной опасности любого события, объекта или технической системы.

Благодаря данной статье вы сможете понять суть существующих опасностей и научиться просчитывать уровни угрозы в конкретных ситуациях.

Типы рисков

Для того чтобы более детально разобраться с этим понятием, следует выяснить, какие виды угроз существуют на сегодняшний день. Данная типология представляет категории риска по причинам их возникновения:

• природный или естественный – природные катаклизмы, на которые человек не может повлиять;
• техногенный – вероятность получения физического повреждения от различных машин, технических систем, оборудования на производстве и т. д.;
• общественный – к примеру, возможность терроризма в публичном месте;
• экологический – глобальное потепление, загрязнение окружающей среды и т. д.

Представленные виды риска наиболее часто реализуются в действительности. Стоит отметить, что с каждым годом вероятность случая, который влечет за собой негативные последствия, растет. Это обусловлено тем, что человечество все больше пренебрегает заботой о ближнем и об окружающей среде и все меньше обращает внимание на какие-либо факторы риска здоровья.

Виды персонального риска

Существуют следующие категории индивидуального риска:

• опасности, с которыми может столкнуться любой человек вне зависимости от профессии, национальной принадлежности, способа жизни и статуса в обществе;
• опасности, связанные с профессиональной деятельностью;
• невынужденный риск, на который человек может пойти по собственному желанию (например, прыжок с парашютом).

Угрозы по каждой категории можно избежать. Это зависит исключительно от действий индивидуума в критической ситуации и уровня его собственной безопасности.

• природные катаклизмы;
• социум («опасный» район, в котором вы проживаете, вооруженные конфликты, война и т. д.);
• занятие любительской деятельностью (управление автотранспортом без навыков вождения, занятие туризмом без сопровождения специалиста и т. д.);
• транспорт (переход дороги в неположенном месте);
• производство (несоблюдение норм эргономики);
• плохая экология (проживание по соседству с заводом, выбрасывающим в атмосферу вредные вещества);
• вредные привычки (курение, алкоголизм, наркомания, а также злоупотребление азартными играми);
• внутреннее состояние организма человека (наследственные и инфекционные заболевания);
• виктивизм.

Последний источник опасности довольно спорный. Виктимность, или виктивизм – это психологическое состояние человека, при котором он уверен в том, что причина всех бед – он сам. Также данное убеждение можно определить как предрасположенность человека попадать в неприятные ситуации.

Формула для расчета риска

Кроме теоретического анализа, существует математическая методика расчета рисков, которая может помочь получить расчетные данные и определить уровень угрозы для каждого индивидуума.

Данная формула выглядит так: R= n/N

R – это возможность угрозы жизнедеятельности человека, n – количество летальных исходов за год по определенной причине, N – численность населения на конкретной территории.

На практике этот метод расчета наиболее популярен, так как с его помощью каждый человек может с легкостью просчитать вероятность угрозы в конкретной ситуации лично для себя.

В повседневной жизни люди чаще всего сталкиваются с проблемой собственной безопасности.

Риск – частота реализации опасностей(по В. Маршалу). Наиболее общим определением признается такое:Риск – это количественная оценка опасности. Определяя риск необходимо указать класс последствий, т.е. ответить на вопрос: риск чего?

Индивидуальный риск фатального исхода в год, обусловленный различными причинами (данные США).

Автомобильный транспорт – 310 -4

Огнестрельное оружие – 110 -5

Станочное оборудование – 110 -5

Воздушный транспорт – 910 -6

Для сравнения риска и выгод многие специалисты предлагают ввести финансовую меру человеческой жизни. (Есть противники).

Однако вопрос можно поставить так: «Сколько надо израсходовать средств, чтобы спасти человеческую жизнь?». По зарубежным исследованиям человеческая жизнь оценивается от 650 тыс. до 7 млн. дол. США.

Существуют четыре методических подхода к определению риска:

Инженерный– опирающийся на статистику, расчет частот, вероятностный анализ безопасности, построение деревьев опасностей и событий.

Модельный– основанный на построении моделей воздействия опасностей на отдельного человека, социальные, профессиональные группы и т.п.

Эти методы основаны на расчетах, для которых не всегда есть необходимые данные.

Экспертный, когда вероятность различных событий определяется на основе опроса опытных специалистов, т.е. экспертов.

Социологический — основанный на опросе населения.

В1.11. Можно ли риском описывать достоверные события? Что в этом случае будет отражать риск? Приведите пример.

О.______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Виды риска: индивидуальный и социальный.

Индивидуальный риск— это вероятность нежелательных последствий, возникающих при определенных опасностях в конкретной точке пространства [11, 14]. Количественно величина риска равна частоте нежелательных последствий при воздействии определенного вида. По статистическим данным риск за период времени существования опасности в течение года при общей продолжительности наблюдения определяется с учетом числа нежелательных последствий за период наблюдений к их возможному числу

Первый сомножитель отражает вероятность возникновения нежелательных последствий за год, а второй — относительную продолжительность существования опасности в течение года. Единица измерения риска – 1 /год (может быть 1 /ч и др.).

В 1.12. По различным причинам на предприятии с числом работающих 9000 чел. за 50 лет погибло 9 чел. и 62 чел. получили травмы. В среднем каждый работающий 4 недели находится в отпуске, 2 недели проводит в командировках, 5 часов в неделю не работает по различным причинам. Определите индивидуальный риск несчастного случая, получения травмы и полный индивидуальный риск.

О.______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Если время существования опасности и время наблюдения совпадают, то риск определяется как отношение числа нежелательных последствий к их возможному числу.

В1.13. Определите риск гибели человека в стране, если ежегодно погибает в среднем 5500 чел. Численность населения равна 46 млн. чел. Почему в данном случае можно считать, что время существование опасностей и время наблюдений совпадают?

О.______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Уровни риска: фоновый, приемлемый, пренебрежимо малый.

Фоновый (естественный) риск— это риск, существующий в любой системе «Ч-М-С» (территории) [8]. Фоновый риск может быть: мировой, национальный, региональный, местный, объектовый.

Риск в системе «Ч-М-С» (территории) не может быть меньше фонового риска (см. аксиому о потенциальной опасности).

В1.14. Какие можно сделать выводы, если объектовый (на предприятии) риск превышает местный (для населенного пункта)?

О.______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Традиционная техника безопасности базируется на категорическом императиве – обеспечить безопасность, не допустить никаких аварий. Как показывает практика, такая концепция абсолютной безопасности не адекватна законам техносферы, т.к. обеспечить нулевой риск в действующих системах не возможно.

Поэтому на современном уровне развития науки и техники специалисты отвергли концепцию абсолютной безопасности (нулевой риск) и пришли к концепции приемлемого (допустимого) риска, суть которой в стремлении к такой малой безопасности, которую приемлет общество в данный период времени.

Приемлемый рисксочетает в себе технические, экономические, социальные и политические аспекты и представляет некоторый компромисс между уровнем безопасности и возможностями (в первую очередь экономическими) его достижения.

Прежде всего нужно иметь в виду, что экономические возможности повышения безопасности технических систем небезграничны, т.к. затрачивая чрезмерные средства на повышение безопасности, можно нанести ущерб социальной сфере, например, ухудшить медицинскую помощь.

Упрощенный пример определения приемлемого (допустимого) риска показан на рис.1.4.

Риск гибели человека за год

Рис. 1.4. Упрощенный пример определения приемлемого (допустимого) риска.

При увеличении затрат технический риск снижается, но растет социальный. Суммарный риск имеет минимум при определенном соотношении между инвестициями в техническую и социальную сферы. Это обстоятельство и нужно учитывать при выборе риска, с которым общество пока вынуждено мириться.

В некоторых странах, например Голландии, приемлемые риски установлены в законодательном порядке. Максимально приемлемым уровнем индивидуального риска гибели принято считать 10 -6 в год. Пренебрежимо малым считается индивидуальный риск гибели 10 –8 в год.

Максимально приемлемым риском для экосистем считается тот, при котором может пострадать 5% видов биогеоценоза (биоценоза).

Социальный риск— это зависимость частоты возникновения нежелательных событий, заключающихся в поражении не менее определенного числа людей, подвергающихся воздействию опасностей, от этого числа людей. Социальный риск позволяет судить о масштабах нежелательных последствий, поскольку нежелательных последствий могут произойти в событиях, но также и в 1, 2, … событиях.

Рассмотрим пример. Пусть известно, что имели место авиационные катастрофы, в которых пострадали люди, заМлет (табл. 1.4.). Социальный риск получается путем статистической обработки данных (табл.1.5.) и построения распределения с вертикальной осьюF— частотой событий, в которых пострадало не менееNчеловек, и горизонтальной осьюN— числом пострадавших (рис.1.5.).

Таблица 1.4. — Статистика смертельных случаев при авиакатастрофах

О.______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Давайте будем совместно делать уникальный материал еще лучше, и после его прочтения, просим Вас сделать репост в удобную для Вас соц. сеть.