Здравствуйте.
У меня сегодня 39-й день цикла (обычно месячные призодят на 32 день). А месячных нет. Тест делала — отрицательный.
Беременность почти исключена (предохраняемся презервативами, которые не рвались, не слетали и т.д.).
В начале цикла я сдавала гормональные анализы (дигидротестерон, свободный тестостерон, 17ОН-Прогестерон и андростендион — эти анализы мне назначил врач-трихолог). Все в норме.
Я пила полмесяца фолиевую кислоту. Может ли прием фолиевой кислоты повлиять на цикл и привести к задержке?
Кроме того, у меня был в этом месяце очень сильный стресс (целую неделю была в очень тревожном состоянии). Может ли стресс привести к задержке?
Мне 29 лет. Рост 163, вес 65. Беременности — две, роды одни.
У меня иногла бывают такие длительные задержки (где-то раз-два в год).
Последний раз УЗИ делала летом прошлого года, как раз при очедной такой задержке. По УЗИ — никаких проблем. Врач тогда сказала (ну «вот-вот» должны придти).
С чем связаны подобные сбои, если гормоны в норме, по УЗИ все ОК?
Кроме того, у меня был в этом месяце очень сильный стресс (целую неделю была в очень тревожном состоянии). Может ли стресс привести к задержке?
Метаболизм фолата сложен и до сих пор не до конца изучен. Хорошо известно два наследственных заболевания. Одно затрагивает кишечный транспорт витамина и, вероятно, представляет собой единственную ситуацию с чистым дефицитом фолата. Второе заболевание, дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы, затрагивает конверсию внутриклеточного фолата-кофермента. Оба заболевания наследуются аутосомно-рецессивным путем. Третье заболевание, дефицит глутамат форминотрансферазы, может приводить к тяжелому поражению центральной нервной системы.
Наличие других предполагаемых заболеваний, таких как наследственный дефицит дигидрофолат редуктазы, не доказано (Whitehead, 2006). Описано новое заболевание, проявляющееся прогрессирующей микроцефалией и неврологической деградацией, дефицитом фолата в мозге, низким уровнем фолата в спинномозговой жидкости в сочетании с нормальным уровнем фолата в плазме. Заболевание вызвано аутоантителами к переносчику фолата в мозге (Ramaekers et al., 2005). Выявлено, что лечение фолиевой кислотой эффективно в течение первых лет жизни (Ramaekers и Blau, 2004).
а) Биохимические и генетические изменения. Фолаты образуются при расщеплении исходного вещества, фолиевой кислоты. Фолаты, поступающие с пищей, транспортируются внутрь клеток кишечника специфическими переносчиками, затем переносятся в циркулирующую кровь, в основном в виде метилтетрагидрофолата. Циркулирующий метилентетрагидрофолат проникает в ткани с помощью высоко аффинного переносчика, связанного с активностью внутриклеточной метионинсинтетазы, которая образует тетрагидрофолат (ТГФ). Внутри клетки серия реакций приводит к формированию различных коферментов фолата, которые представляют собой доноры или акцепторы одноуглеродной единицы, необходимой для нескольких метаболических процессов.
Существование пациентов с наследственной мальабсорбцией фолатов является лучшим доказательством существования специфического кишечного транспортера фолатов, общего с хороидным сплетением. Молекулярная основа данного аутосомного заболевания приписывается мутации гена PCFT/HCP1 (Qiu et al., 2006). Дефект данного специфического транспортера фолата приводит к вторичному по отношению к дефициту фолат-зависимых реакций снижению уровня фолата в сыворотке и спинномозговой жидкости. Дефект синтеза пурина и пиримидина приводит к мегалобластной анемии; дефицит глутамат форминотрансферазы объясняет экскрецию формиминоглутаминовой кислоты; нарушение синтеза метионина является причиной комбинированной гомоцистинурии и гипометионинемии.
Активность глутамат формиминотрансферазы и формимино-ТГФ-циклодеаминазы обеспечивается одним белком, дефект которого приводит к недостатку катаболизма гистидина с экскрецией формиминоглутаминовой кислоты с мочой без вовлечения ключевого кофермента фолатов, количество которого может поддерживаться за счет поступления с пищей. Дефицит метилен-ТГФ приводит к нарушению синтеза метил-ТГФ, донора метальных остатков для синтеза метионина из гомоцистеина, что приводит к сочетанной гомоцистинурии и гипометионинемии.
Мегалобластная анемия обычно не развивается, так как нормальное количество метилен-ТГФ, кофермента тимидилатсинтетазы, обеспечивает нормальный биосинтез ДНК.
В дополнение к полиморфизму, приводящему к промежуточной ферментной активности, описано более 50 мутаций, являющихся причиной выраженных форм дефицита метилен-ТГФ редуктазы (Whitehead, 2006). Антенатальная диагностика возможна на основании определения активности метилен-ТГФ редуктазы в ворсинах хориона (Marquet et al., 1994). Полиморфизм может сочетаться с повышенным риском дефекта нервной трубки (Whitehead, 2006) и сердечно-сосудистых заболеваний (Blom, 2000).
Два основных зарегистрированных заболевания затрагивают взаимоотношения метаболизма фолата и кобаламина, и большая часть описанных патогенетических теорий также касается взаимосвязи с дефицитом кобаламина.
Основные метаболические превращения фолатов.
Вертикальные реакции описывают основной путь формирования тетрагидрофолата (ТГФ) и присоединение одной карбоновой единицы к ТГФ.
Горизонтальные реакции представляют превращения различных производных ТГФ: ниже представлены реакции регенерации ТГФ, который может рециркулировать.
1 — врожденная .мальабсорбция. 2 — метилен-ТГФ редуктаза.
3 — метиоинин синтаза. 4 — глутамат формиминотрансфераза и формимино-ТГФ циклодеаминаза.
б) Клинические проявления:
1. Дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы. У пациентов отмечается множество неврологических признаков и симптомов, сходных с проявлениями, описанными при внутриклеточном дефекте кобаламина, затрагивающего метионинсинтетазу. Тем не менее, мегалобластная анемия не развивается. Форма заболевания с началом в периоде новорожденности, полиорганным поражением и ретинопатией не описана. Чаще всего отмечается начало в детском возрасте с прогрессирующей неврологической деградацией. В течение нескольких месяцев нормальное развитие сменяется месяцами или годами замедления или прекращения развития в сочетании с недостаточным ростом головы. Как правило, отмечаются эпизодические припадки различных типов. Гипотония, атаксическая походка и экстрапирамидные нарушения отмечаются у небольшого количества пациентов.
В отсутствие эффективного лечения третий период быстро прогрессирующей деградации сменяется необъяснимыми приступами апатии, сонливости или комы часто в сочетании с центральной дыхательной недостаточностью, приводящей к смерти. Накануне или после таких приступов неврологические проявления обостряются с дальнейшей умственной деградацией, нарушениями походки, мышечной слабостью, спастическим парезом и некоторыми экстрапирамидными симптомами с паркинсонической ригидностью и тремором. У небольшого количества молодых пациентов второй период не отмечается, а деградация формируется неожиданно после какого-либо острого события, например, генерализованных тонико-клонических припадков.
В подростковом и взрослом возрасте многие признаки сходны с проявлениями поздней стадии, описанными выше, за исключением того, что большинство пациентов развивается нормально до начала заболевания, первым симптомом является стремительная умственная деградация, а у очень немногих пациентов появляются признаки шизофрении. В более редких случаях заболевание может проявиться цереброваскулярными осложнениями. По результатам биологических исследований выявляется легкая гомоцистинурия и гипометионинемия в сочетании с низким или нормальным уровнем фолата. Зарегистрирован низкий уровень нейротрансмиттеров в спинномозговой жидкости (Haworth et al, 1993).
Результаты нейрофизиологических исследований соответствуют диффузному процессу демиелинизации (Ogier de Baulny et al., 1998). Внутренняя гидроцефалия являлась характерным признаком у двух новорожденных (Baethmann et al., 2000).
Патологоанатомические изменения включают расширение желудочков головного мозга, внутреннюю гидроцефалию, микрогирию, демиелинизацию и глиоз (Beckman et al., 1987). В некоторых случаях сосудистые изменения напоминают проявления «классической» гомоцистинурии (Kanwar et al., 1976; Wendel et al., 1983). У детей наличие классических проявлений подострой сочетанной дегенерации спинного мозга подтверждает гипотезу о роли дефицита метионина и аденозилметионина в генезе неврологических изменений (Surtees, 1998).
2. Наследственная мальабсорбция фолата. Врожденная мальабсорбция фолата проявляется у детей к возрасту двух месяцев в виде тяжелой мегалобластной анемии, диареи, плохой прибавки в весе, кожной сыпи, мукозита, рецидивирующих инфекций, вызванных необычными микроорганизмами, и прогрессирующей неврологической деградацией с судорогами. Диагностика основана на низком уровне фолата в сыворотке, эритроцитах и спинномозговой жидкости, уровень метил-ТГФ не поддается определению. Отмечается утрата нормального соотношения уровня фолата в спинномозговой жидкости: сыворотке (3:1), свидетельствующая о нарушении транспорта фолатов через хороидное сплетение (Geller et al., 2002).
Пероральное или внутримышечное применение фолиевой кислоты или метилфолата обычно приводит к гематологическому и общему улучшению с нормализацией содержания фолата в сыворотке. Тем не менее, уровень метиленТГФ в сыворотке и спинномозговой жидкости остается низким. Применение бетаина или метионина может предотвратить неврологическую деградацию. Проводилось лечение двухмесячного ребенка фолиновой кислотой и бетаином (перорально и внутримышечно). К пяти годам у ребенка отмечалось нормальное развитие и нормальные параметры МРТ головного мозга (отдельное наблюдение). С другой стороны, у некоторых пациентов сохранялась задержка умственного развития с различным сочетанием неврологических отклонений, таких как рецидивирующие припадки, атаксия, атетоз и периферическая нейропатия. Зарегистрированы случаи кальцификации теменной коры и базальных ганглиев (Geller et al., 2002).
3. Дефицит глутамат форминотрансферазы. Клиническая выраженность данного заболевания варьирует (Whitehead, 2006). При I типе заболевания в половине случаев регистрируется задержка умственного развития, гипотония, аномальная ЭЭГ и атрофия коры в сочетании с чувствительной к фолатам мегалобластной анемией. Данные симптомы появляются в возрасте от 2 недель до 18 месяцев. При II типе заболевания задержка умственного развития выражена слабо в виде дефекта речи. Признаков дефицита фолата не отмечается, биохимическим маркером является спонтанная высокая экскреция формиминоглутамата. Мутации формиминотрансферазы циклодеаминазена (ФТЦД) были идентифицированы у трех детей с легкой степенью заболевания.
в) Лечение. Следует систематически пробовать лечение различными формами фолата при пероральном или внутримышечном применении. Кроме того, метионин или бетаин могут быть полезны пациентам, у которых состав спинномозговой жидкости не нормализуется при применении фолата. Их применение может быть единственной доступной возможностью коррекции уровня метионина в центральной нервной системе для предотвращения дальнейшей неврологической деградации (Surtees, 1998; Whitehead, 2006).
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.12.2018
3. Дефицит глутамат форминотрансферазы. Клиническая выраженность данного заболевания варьирует (Whitehead, 2006). При I типе заболевания в половине случаев регистрируется задержка умственного развития, гипотония, аномальная ЭЭГ и атрофия коры в сочетании с чувствительной к фолатам мегалобластной анемией. Данные симптомы появляются в возрасте от 2 недель до 18 месяцев. При II типе заболевания задержка умственного развития выражена слабо в виде дефекта речи. Признаков дефицита фолата не отмечается, биохимическим маркером является спонтанная высокая экскреция формиминоглутамата. Мутации формиминотрансферазы циклодеаминазена (ФТЦД) были идентифицированы у трех детей с легкой степенью заболевания.
Прием фолиевой кислоты стал неотъемлемой частью рекомендаций акушеров-гинекологов всего мира для женщин, планирующих беременность, и беременных в течение первых трех месяцев срока. Почему возник такой интерес к фолиевой кислоте?
Слово «кислота» может вызвать недоумение и даже страх у некоторых людей, однако фолиевая кислота — это водорастворимый витамин, которым богаты фрукты и овощи.
Впервые о веществе, влияющем на состояние крови беременных женщин, заговорила доктор Луси Вилс в 1931 году. Она лечила у беременных женщин экстрактами дрожжей и печени особый вид анемии — как выяснилось позже, она была вызвана нехваткой фолиевой кислоты. В 1941 году это особое вещество было получено из листьев шпината и названо фолиевой кислотой (слово folium на латыни означает «листок»). У фолиевой кислоты есть и другие названия — фолат, фолацин, фолиниевая кислота, витамин В9. Организм человека не вырабатывает этот витамин, поэтому он в необходимом организму количестве должен поступать с пищей. Значительные запасы фолиевой кислоты есть в листьях салата, шпината, капусты, в плодах авокадо и печени животных.
Фолиевая кислота играет очень важную роль в синтезе и восстановлении ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). Более 40% этого витамина содержится в специальных образованиях клеток — митохондриях. Фолацин также необходим для выработки красных кровяных телец (эритроцитов) и предотвращения малокровия. Чрезвычайно важную роль фолиевая кислота играет также в здоровом развитии эмбриона и затем плода.
Недостаток фолиевой кислоты вызывает пороки ЦНС у плода
Исследования, проведенные на животных в 1950-х, показали, что нехватка фолиевой кислоты во время беременности повышает частоту пороков развития у потомства. В 1980–1990 гг. были проведены исследования на людях, результаты которых показали, что прием фолиевой кислоты в период планирования беременности и первые месяцы срока может в значительной мере предотвратить развитие пороков центральной нервной системы (ЦНС) — до 70%, а также ряда других патологий (сердечно-сосудистых пороков, пороков нёба, мочевыделительной системы). С 1992 года в системе здравоохранения многих стран начали создаваться и внедряться в практическую медицину программы, рекомендующие обязательный прием фолиевой кислоты.
Пороки развития нервной трубки плода — это сложные и опасные дефекты центральной нервной системы, возникающие в первые недели после зачатия. Они встречаются в 1–10 случаях на 1000 новорожденных, в зависимости от регионов мира. Пороки ЦНС сейчас встречаются намного чаще, но их теперь диагностируют на более ранних сроках беременности, когда женщина еще может принять решение о прерывании или продолжении беременности. Около 99% детей, рожденных с такими пороками, — это инвалиды, которым требуется постоянный особый уход и наблюдение многих специалистов. Spina bifida — один из самых распространенных пороков ЦНС.
Существуют открытые и закрытые пороки нервной трубки, а также изолированные и комплексные (в ассоциации с другими дефектами плода или ребенка). Причин развития таких пороков несколько, но хромосомные и генетические аномалии встречаются не так часто.
Механизм закрытия нервной трубки при развитии эмбриона очень сложен и не изучен до конца. Однако фолиевая кислота и некоторые другие микроэлементы принимают непосредственное участие в этом процессе. Еще в 1960-х было замечено, что чаще пороки развития нервной трубки встречаются у детей из бедных семей и развиваются из-за плохого, неполноценного питания, дефицита витаминов и минералов у их матерей.
Ряд исследований показал, что дополнительный прием фолиевой кислоты женщинами в период планирования беременности (первичная доза составляла 0,36 мг) значительно понижает частоту развития пороков ЦНС у родившихся детей. Поэтому рекомендованная доза составляет 0,4 мг (400 мкг) в сутки для большинства женщин, и эта доза до настоящего времени в рекомендациях не менялась. К тому же последние научные данные говорят о понижении частоты рождения детей с низким весом на 20% у женщин, принимавших этот витамин в ходе планирования беременности.
Однако, к огромному сожалению, только 25% женщин в развитых странах принимают фолиевую кислоту в ходе планирования беременности.
Профилактика пороков развития нервной трубки
Современная профилактика возникновения пороков нервной трубки включает три ключевых направления:
- Улучшение питания женщины, обучение здоровому полноценному питанию.
- Обогащение (фортификация) продуктов питания фолиевой кислотой.
- Прием фолиевой кислоты при планировании и особенно в первые недели беременности (до 12 недель).
Первый пункт профилактики оказался трудно выполнимым, особенно в развивающихся странах, однако в целом питание современных людей значительно улучшилось, особенно за последние 20–30 лет. Качество питания, как известно, во многом зависит от социального положения человека, его доходов и уровня образования.
Фортификация продуктов питания фолиевой кислотой началась в обязательном порядке в 1998 году в США, а также ряде других стран. Сегодня в 85 странах мира проводят фортификацию фолиевой кислотой зерновых продуктов, в том числе муки для выпечки, риса, сухих завтраков (овсяные хлопья, мюсли и др.), печенья, крекеров и прочего. Благодаря таким мерам частота пороков развития нервной трубки понизилась на 10–80% (значительное понижение наблюдалось в странах с высоким уровнем этих пороков). Как показывают исследования последних лет, у большинства американских женщин в возрасте 15–44 года (около 80%) уровень фолиевой кислоты в крови перестал быть критическим (ниже 1000 ммоль/л).
Однако до сих пор спорными остаются доза фолиевой кислоты, необходимая для обогащения пищи, и возникновение побочных эффектов из-за искусственно созданной высокой концентрации этого витамина в продуктах питания.
Но, к сожалению, даже фортификация пищи не позволяет понизить частоту пороков развития нервной трубки ниже 0,5 случая на 1000 новорожденных. Поэтому ключевым остается третий пункт профилактики: прием фолиевой кислоты как пищевой добавки самими женщинами.
Как уже упоминалось, в большинстве стран мира врачи рекомендуют принимать 0,4 мг фолиевой кислоты в день женщинам, у которых не было случаев беременности с пороками развития нервной трубки и рядом других пороков. Всем остальным, а также тем, кто принимает противосудорожные препараты, противоопухолевые лекарства (например метотрексат), дозу фолиевой кислоты нужно увеличить — она может колебаться от 0,8 до 4 мг в день. Правильно подобрать дозу поможет врач.
Считается, что для достижения и поддержания необходимого уровня содержания в организме фолиевой кислоты женщина должна принимать ее в среднем три месяца до предполагаемого зачатия и первые три месяца беременности. Поскольку спланировать беременность не всегда возможно, и на зачатие естественным путем у здоровой пары уходит несколько месяцев, прием фолиевой кислоты в непрерывном режиме очень важен. С 12 недель беременности женщины часто переходят на комплексы поливитаминов для беременных, в состав которых уже входит фолиевая кислота. Но ряд исследований показал, что в комплексах витаминов положительное влияние фолиевой кислоты на профилактику пороков развития нервной трубки уменьшается.
Необходимый для плода уровень фолиевой кислоты в плазме женщины не имеет отношения к уровню фолиевой кислоты в плазме мужчины. А так как развивающийся эмбрион будет получать фолиевую кислоту и ее производные только от матери, то роль отца в передаче фолиевой кислоты эмбриону просто отсутствует. Поэтому мужчины не должны принимать фолиевую кислоту с целью планирования беременности. Однако некоторые исследования показали, что прием фолиевой кислоты, препаратов цинка и витамина С может улучшить качество спермы у мужчин, страдающих бесплодием из-за низкого количества сперматозоидов, а также у тех, кто злоупотребляет курением.
Прием фолиевой кислоты редко сопровождается побочными эффектами, однако у некоторых женщин может возникнуть тошнота, вздутие живота, бессонница, горьковатый привкус во рту, повыситься раздражительность. Обычно в таких случаях дозу фолиевой кислоты уменьшают. Очень редко В9 может вызвать аллергическую реакцию. При передозировке фолиевой кислоты (более 5 мг) возникает сильная боль в животе, начинается бессонница, снижается аппетит и в редких случаях развиваются судороги.
Помимо фолиевой кислоты в профилактике возникновения пороков развития нервной трубки играют роль витамин В12, бетаин, холин, метионин и ряд других веществ. Однако стандартных рекомендаций в отношении приема этих добавок в период планирования беременности и беременными женщинами не существует.
Необходимо также понимать, что помимо факторов питания (внешних факторов) в процессе формирования и развития нервной трубки участвуют и внутренние факторы — биологические и генетические. Биологические факторы связаны с непосредственным усвоением фолиевой кислоты и выработкой ряда важных продуктов обмена этого витамин самим конкретным организмом. Генетические факторы, связанные с наличием определенных генов или же изменений (мутаций) в них, тоже играют роль в развитии эмбриона и возникновении пороков ЦНС. Этим объясняются повторные случаи пороков развития нервной трубки даже при приеме достаточных доз фолиевой кислоты.
Тем не менее, независимо от того, как питается женщина, отягощена ли ее история наличием беременностей или рождением детей с пороками развития нервной трубки, проводится ли фортификация В6 продуктов питания в ее стране или регионе, прием фолиевой кислоты желателен в период планирования женщиной беременности и абсолютно необходим на ее ранних сроках во благо будущего потомства.
Фортификация продуктов питания фолиевой кислотой началась в обязательном порядке в 1998 году в США, а также ряде других стран. Сегодня в 85 странах мира проводят фортификацию фолиевой кислотой зерновых продуктов, в том числе муки для выпечки, риса, сухих завтраков (овсяные хлопья, мюсли и др.), печенья, крекеров и прочего. Благодаря таким мерам частота пороков развития нервной трубки понизилась на 10–80% (значительное понижение наблюдалось в странах с высоким уровнем этих пороков). Как показывают исследования последних лет, у большинства американских женщин в возрасте 15–44 года (около 80%) уровень фолиевой кислоты в крови перестал быть критическим (ниже 1000 ммоль/л).
Давайте будем совместно делать уникальный материал еще лучше, и после его прочтения, просим Вас сделать репост в удобную для Вас соц. сеть.